Fin dai primi anni del XVIII secolo si era parlato e scritto sulla necessità della creazione di un Osservatorio Vesuviano: scienziati nazionali e stranieri erano concordi nel richiederne l'attuazione. Sarebbe trascorso molto tempo prima della sua realizzazione se non si fosse presentata l'occasione dell'entusiasmante interessamento di Re Ferdinando II per la creazione in Napoli di un Conservatorio d'Arti e Mestieri. Fu in questo clima che il Ministro Santangelo ritenne opportuno inserire il progetto della istituzione anche del richiesto Osservatorio, per la cui creazione si era interessata anche l'Accademia di Scienze di Napoli, che, con due distinti voti (nel 1806 e nel 1829), ne aveva richiesto la costruzione. Per molteplici interventi, anche di studiosi stranieri come Humboldt ed Arago, fu richiesto che l'organizzazione e la direzione della nuova struttura fosse affidata a Macedonio Melloni. Melloni, nativo di Parma era professore di Fisica dell'Università della sua città natale, ma fu esiliato a Parigi nel 1831; fu richiamato in Italia per questo incarico e giunse a Napoli nell'agosto del 1839.

La nomina di Melloni come direttore fu approvata dal Re il 4 marzo 1839, nell'ordinario Consiglio di Stato; dal verbale della seduta risulta anche il progetto di fondare in Napoli un Istituto Meteorologico la cui direzione venne affidata allo stesso Melloni.

La disposizione sovrana fu comunicata a Melloni in data 24 aprile ed il richiesto giuramento di fedeltà e di ubbidienza al Sovrano fu celebrato il 10 luglio 1839, e da quella data ha inizio (secondo le norme di allora) il suo ufficiale rapporto di lavoro col Regno di Napoli.

Melloni fin dall'inizio del suo incarico richiese alcuni vani da utilizzare come stazione temporanea, per continuare i suoi studi e mettere in ordine i suoi apparecchi fisici. In seguito all'esposto di Melloni, Santangelo propose la cessione temporanea di alcuni vani in S. Severino. Non risulta che furono ottenuti i desiderati vani; ma, per quanto interessa, fino all'aprile 1840 nulla si era ancora definitivamente deciso nei riguardi dell'Osservatorio Meteorologico. Le richieste successive, riguardanti la collocazione del nuovo osservatorio meteorologico, comprendevano un elenco di strumenti necessari per la fondazione del Gabinetto meteorologico. L'importo preventivato ascendeva a 1.800 ducati, e il Ministro decise di approvare una spesa di 2000 ducati.

Allo scopo di procurare gli apparecchi necessari, Melloni si recò a Parigi con una lettera (credenziale) del Ministro Santangelo, a nome del Re, per il Sig. Arago, Segretario perpetuo dell'Accademia di Scienze, nella quale si comunicava che Melloni aveva l'approvazione per acquistare e far costruire tutti gli strumenti ed apparati che riteneva necessari. Melloni partì in giugno, ma non riuscì, nel tempo inizialmente previsto, a condurre a termine la sua missione. Gli venne concesso di tornare in primavera munito di tutto il corredo opportuno alle osservazioni meteorologiche. Dopo il ritorno di Melloni (tra fine aprile e maggio), rapidamente si cercò di condurre a termine i preparativi per la costruzione dell'Osservatorio. Fu accantonata l'idea di una sede in città o ai piedi del vulcano e fu scelta una collocazione lungo i suoi fianchi, probabilmente per poter maggiormente essere vicini alla bocca eruttiva e procedere ad una osservazione diretta delle sue manifestazioni.

Le prime indagini sulla scelta del sito furono eseguite dall'architetto designato Fazzini, unitamente a Melloni. Essi, verso la fine di giugno, ebbero una prima conversazione con il Ministro Santangelo, e gli riferirono, a quanto scrisse Fazzini, che luogo adatto era una piccola prominenza alle spalle dell'Eremo, detto del Salvatore sia per essere il punto più vicino al Monte, sia per essere il punto più elevato di quelle adiacenze e quindi idoneo alle esperienze dell'elettricità atmosferica.

Sulla felice scelta del sito i fatti hanno dato ragione non solo dal punto di vista delle esigenze scientifiche, ma anche per la possibilità di proseguire le osservazioni nel corso di violenti parossismi. L'eruzione 1895-1899 costituì infatti un serio pericolo per l'Osservatorio. Con la formazione della cupola lavica detta «Colle Umberto» le lave, lentamente avanzanti lungo le pendici del Colle del Salvatore, rappresentarono un'effettiva minaccia.

La proposta nei riguardi del sito ebbe l'approvazione da parte del Ministro che incaricò Fazzini di progettare l'edificio. Questi in pochi giorni completò il progetto e il 28 luglio fu in grado di presentarlo.

Il progetto fu approvato il 7 settembre 1841: la data è ricordata dall'epigrafe posta alla facciata principale dell'edificio.

Tra il settembre e l'ottobre 1841 furono ancora assegnate somme per la costruzione della strada Pugliano-Osservatorio ed anche questo avvenimento è ricordato, questa volta però dalla lapide posta alla parete meridionale.

Alla inimmaginabile rapidità con la quale si passò dalla designazione della zona in cui si sarebbe dovuto costruire l'Osservatorio alla posa della prima pietra, attraverso scelta del sito, acquisto del suolo, studio e stesura di un adeguato progetto con relativo preventivo, approvazione, inizio dei lavori (il tutto in appena quattro mesi), fa riscontro poi la lentezza con la quale procedette l'esecuzione, e ciò essenzialmente a causa delle condizioni inospitali del luogo.

Nonostante fosse lontano dal completamento, si volle ufficialmente inaugurare l'Osservatorio nel 1845; ma il documento di consegna dell'edificio a Melloni, delegato dal Ministro dell'Agricoltura, sottoscritto: dal Melloni stesso, dal Fazzini, dall'appaltatore Miranda, fu redatto il 16 marzo 1848. Fino a tale data, se insorsero spesso difficoltà tecniche per la conduzione dei lavori, le difficoltà burocratiche nei riguardi delle svariate richieste di integrazioni delle somme per numerose modifiche nella progettata costruzione furono superate sempre con la medesima sollecitudine. Non però dopo i moti del 15 maggio 1848 e cioè ad appena due mesi dall'avvenuta consegna.

Melloni, pur riconoscendo il momento di crisi, inviò alcuni progetti che furono tutti approvati, ma non poterono essere immediatamente realizzati per la mancata assegnazione dei relativi fondi; passarono molti anni prima che fossero ottenuti, nonostante le somme fossero di gran lunga inferiori a quelle elargite per la costruzione dell'edificio.

Dopo alcuni mesi Melloni, forse nel gennaio 1849 e per sola amicizia con elementi liberali, fu allontanato dall'Osservatorio.

Dal 1855 fino al 1896 l'Osservatorio fu diretto da Palmieri. I successivi Direttori furono:
- 1903-1909 Vittorio Raffaele Matteucci;
- 1911-1914 Giuseppe Mercalli;
- 1927-1935 Alessandro Malladra.
Presso l'Osservatorio Vesuviano, sono esposti i busti dei suoi 4 primi direttori, tra cui quelli dI Mercalli e dI Malladra inaugurati nel 1967.
Melloni, al quale si deve la costruzione dell'Osservatorio e la schematizzazione del programma (e per il cui iniziale svolgimento aveva già, dal 1841, acquistato gli indispensabili strumenti), nel discorso inaugurale caratterizza la creazione dell'Osservatorio come «...un'impresa scientifica» nella quale riporre «le più nobili speranze di quella scienza che, nelle sue lente e faticose vie, non patisce la più leggiera imperfezione».
Melloni pose l'attenzione sull'aspetto sociale dell'istituzione dell'osservatorio: lo scopo primario che si prefiggeva era quello di salvare la vita agli abitanti in caso di emergenza. I direttori che si sono via via succeduti hanno svolto efficaci azioni in tal senso in occasione delle eruzioni del 1872, del 1906 e del 1944. Ed il loro operato ha avuto pubblici riconoscimenti. Spesso, solo ad opera dell'Osservatorio potettero essere evitati danni provocati dall'eruzione.
Del programma di ricerca esposto ed impostato allora su criteri del tutto nuovi, solo in anni piuttosto recenti è stata rivelata la fondatezza. Melloni però non riuscì a dare inizio, almeno in modo concreto, alla sua attuazione, a causa del suo allontanamento dall'Osservatorio nel 1849. Fu pertanto il successore, Alessandro Palmieri, che dette sviluppo alle progettate indagini magnetiche, geoelettriche, meteorologiche e ne introdusse altre (da ritenersi sottintese nel programma iniziale od anche una sua naturale estensione), quali: spettroscopiche, moti superficiali terrestri (attraverso misure delle variazioni di livello marino) connessi con fenomeni eruttivi, correnti telluriche, elettrizzazioni delle nubi vulcaniche, sismiche. All'atto della costruzione dell'Osservatorio questi ultimi studi non erano seguiti e, mentre si era pensato alla realizzazione di vani idonei per l'esecuzione delle progettate ricerche, nessun provvedimento era stato predisposto per osservazioni sui moti del suolo. Gli apparecchi sismici del Palmieri, che, all'epoca (prima metà del secolo scorso) in cui furono introdotti, avevano avuto grande risonanza nel mondo scientifico, al principio di questo secolo rientravano già nel novero dei cimeli. Gli apparecchi Palmieri, semplici rivelatori del moto, appartenevano cioè al tipo di sismoscopi registratori e non avevano bisogno di particolari accorgimenti nelle sistemazioni. Durante la direzione di Matteucci (1903-1909) il campo di ricerche non subì alcuna modificazione.
In seguito, però, per opera particolarmente del successivo direttore Mercalli (1911-1914) e con la collaborazione dell'aiuto di Malladra e cioè dello stesso che poi (prima come incaricato, o come pratico responsabile della vita dell'Osservatorio) fu suo successore nella direzione (1927-1935), furono eseguiti lavori di adattamento di alcuni vani a sale sismiche e vi furono sistemati negli anni successivi i migliori sismografi dell'epoca.
Ma, col perfezionamento tecnico e con le sempre maggiori più idonee possibilità di sviluppo dell'attività, si è resa indispensabile una radicale trasformazione del primitivo piano di lavoro sempre però inquadrato nel programma iniziale, adattato alle nuove esigenze. Un primo problema che si presentò fu quello di reperire le aree destinabili alla sistemazione delle nuove attrezzature. Si pensò di rinunziare all'utilizzazione di vani dell'edificio principale, perché, oltre ad essere insufficienti, non sarebbero risultati idonei per disturbi che ne sarebbero derivati. Fu pertanto ritenuto opportuno di procedere alla costruzione nei terreni annessi all'Osservatorio di distinti padiglioni. Nell'edificio principale si sono lasciate le sole sezioni: sismica, meteorologica e radiazione solare.
Melloni aveva attribuito particolare importanza alle osservazioni magnetiche. A tale scopo era stata ideata la costruzione di un'apposita sala all'esterno dell'edificio, ma il locale non fu mai completato (forse per gli avvenimenti politici). Venne utilizzata per le osservazioni magnetiche la sala ottagona, (erroneamente) ritenuta, come si legge dalle storie dell'Osseravatorio, appositamente costruita per quello scopo. Le osservazioni, con i medesimi apparecchi già acquistati all'atto dell'inaugurazioe dell'Osservatorio, e del cui inizio era stata data notizia dal Palmieri in una comunicazione alla Reale Accademia di Napoli nel 1861, sono state proseguite sino ai primi anni di questo secolo e cioè sino all'inizio del funzionamento della Ferrovia Vesuviana. Fu prevista in quell'occasione la costruzione di un Osservatorio Magnetico sul Monte Somma, ma il progetto non ebbe la realizzazione sperata,. Solo dopo la cessazione di attività delle Ferrovia Vesuviana è stato possibile pensare alla ripresa delle osservazioni magnetiche nell'ambito dell'Osservatorio.
Nel 1954 nell'anno del centenario della morte di Melloni, fu costruito un padiglione magnetico (Padiglione Melloni), per caso a poca distanza da quello richiesto da egli stesso, e un padiglione elettrico (Padiglione Palmieri). Nelle vicinanze negli anni Ô60 è stato edificato un altro padiglione per misure magnetiche assolute.
Sono stati ancora sistemati o introdotti altri padiglioni quali quello per misure galvimetriche e clinometriche, ed inoltre quelli: per il bilancio di radiazione, per stazione geotermica, per stazione termo-pluviometrica, per la radioattività dell'aria.
Dal 1919 esisteva presso il bordo meridionale del cratere una stazione che non aveva avuto solo funzioni di stazione meteorologica, ma aveva molto avvantaggiato il personale dell'Osservatorio negli studi che venivano effettuati al cratere. Essa però, già danneggiata a causa della guerra, scomparve del tutto durante l'eruzione del 1944 e precisamente all'atto del crollo dell'apparato terminale del vulcano ( Imbò 1967).
Nel 1954 era installata, presso l'osservatorio vesuviano, una coppia di sismografi meccanici Wiechert tipo I.N.G. con masse da 200 Kg. per le componenti orizzontali e 80 Kg. per la componente verticale.

Dal 2001 l'Osservatorio Vesuviano è una sezione dell'Istituto Nazionale di Geofisica e Vulcanologia che si occupa di ricerca vulcanologica e geofisica e di monitoraggio dei vulcani attivi https://www.ov.ingv.it/